PPOS上海方法，源自上海九院匡延平教授的促排卵方案

基本信息

试管婴儿的一个关键技术是促排卵，而传统促排卵方法不能解决临床所有问题，存在卵巢过度刺激的风险，临床迫切需要一种新的促排卵方法。经过八年探索匡延平终于找到新的促排卵方法。

如何更安全、有效地控制排卵？上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科主任匡延平，经过八年的探索，终于找到了一种新的促排卵方法——孕激素控制排卵，研究成果在美国生殖医学会会刊上发表，得到国际医学界的认可，被命名为“上海方法”[1]。这一方法的发现克服了以往促排卵方法的弊端，为建立互联网远程医疗提供了可能，为孕激素作用机制的研究，也为下一步研发新药，提供了理论基础。

黄体期促排

“试管婴儿（IVF）的历史始终以促排卵为主线，从自然周期到促排卵，妊娠率由5%提高到10%~15%，但始终面临提早排卵和过早黄素化的困惑，阻碍了试管婴儿妊娠率的提高。”回顾几十年来辅助生殖技术的发展，匡延平说。正常妇女每月排卵一次，如果通过打针吃药来促排卵，可能导致提前排卵，使得抓取卵子的时机很难把握。为了解决这个问题，1980年代中期国际上出现了一种方法，开始使用GnRHa药物抑制脑垂体使其对雌激素不敏感（即降调节），防止过早排卵，新鲜胚胎移植的妊娠率提高至30%~40%。目前全球广泛使用的各类长短方案都属于这种超排卵技术。但是，这种方法存在一个致命缺陷——可能导致严重的卵巢过度刺激综合征（OHSS），降调节后的超排卵周期重度OHSS达1%~4%。国内已发生多起因OHSS而死亡、脑栓塞、外周血管栓塞、严重肾功能衰竭的案例。匡延平说，“几十年来，促排卵方案始终在GnRHa这个分子上作文章，相继出现了GnRHa受体激动剂、GnRHa受体拮抗剂等促排卵药物。然而，传统的促排卵方法存在两个弊端。一个是过早排卵，为了抑制过早排卵，要注射大量药物，试管婴儿的超排卵技术变得复杂而昂贵。另一个就是卵巢的过度刺激。”

妇女的月经周期分为卵泡期和黄体期，排卵前是卵泡期，排卵后是黄体期。由于卵泡生长时间是在卵泡期，所以历史上一直是从卵泡早期开始促排卵。一个病例的偶然发现，让匡延平发现，黄体期促排卵也能获得健康卵子。2009年，一名41岁的卵巢隐性衰竭女性，做过两次试管婴儿均失败，在第三次促排卵中，匡延平发现她的孕酮达到19ng/ml，相当于黄体中期的孕酮水平，看到卵巢中有卵泡生长，就继续使用促排卵药物，卵泡顺利长大，奇迹般地得到7个珍贵的卵子。后来患者足月产下2个健康婴儿。

这个发现激发了匡延平对黄体期促排卵的兴趣，或许能为高龄、获卵困难的病人开辟一条出路。但黄体期的卵泡对促排卵药物并不敏感，最初的尝试并不顺利。匡延平一直没有放弃尝试和思考。2012年年初，他注意到一名患者在卵泡期促排卵时使用过来曲唑，这种促排卵药或许就是“钥匙”。接连的成功让他豁然开朗，把黄体期促排卵变成了一种常规方法，取得了很好的效果。他在临床中发现，黄体期超排卵不会出现提前排卵，不需要使用防止提早排卵的药物，胚胎质量好，也不会出现OHSS，病人看诊的次数也大大减少。

国际地位

发现黄体期促排卵方法后，匡延平非常兴奋，然而向四个国际期刊投稿后纷纷被拒，虽然有些沮丧，但他并未就此放弃。念念不忘，必有回响。一个偶然的机会带来了戏剧性的转机。

2013年5月的一个中午，一名以色列专家来九院生殖中心参观，对于黄体期促排卵的新方法非常震惊，“如果西方不知道这个方法，是整个世界的遗憾！”以色列专家回国后找到美国生殖医学会会刊主编，推荐这一篇论文，并约匡延平在6月份的伦敦生殖医学会面谈。在伦敦，匡延平与美国生殖医学会主编一起商议论文的修改，于2013年在美国生殖医学会在线发表《黄体期促排卵是可行方法》的论文，并于2017年1月份出版纸质论文。论文发表后阅读量排名前三，这一全新促排卵方法引起了国际生殖医学界的注意。

黄体期雌激素、孕激素水平升高，促性腺激素水平降低，为何黄体期促排卵不会出现提前排卵？匡延平一直想搞清楚这个机制。一次国际会议期间，他与邻座的一名研究人造精子的专家交流时提出这个问题。恰巧这个专家是匹兹堡大学的，回国后就找到匹兹堡大学妇产科内分泌系Plant教授，他是国际生殖内分泌理论奠基人Knobill教授的学生。Plant教授回邮件说，“可能是孕激素导致的不会提前排卵。”并给他了一个清单，包含了上世纪70年代以来该学院发表的所有文章。

匡延平如获至宝，发动全科将所有关于孕激素的文章通读一遍，发现Knobill教授做过相关研究，证明孕激素可以抑制正反馈，但从未有人将这一原理用于促排卵。这一发现让匡延平大受启发，又开始了新一轮的临床研究，他开始对一些卵巢功能差的患者，运用孕激素来促排卵，发现的确能控制排卵。这一发现于2015年发表在美国生殖医学会会刊FertiSteril上。

这一安全便捷的促排卵方法[2]，是中国人在辅助生殖技术上的重大贡献，被命名为“上海方法”。过去两年，匡延平在世界各地演讲，推荐这种全新的方法。他说，“临床实践表明，孕激素控制排卵的方法安全、有效、费用便宜，而且在卵泡期、黄体期都可以运用，从未发生过度刺激。最重要的是，检测频率低，一个周期只需检测两三次，大大减少了患者奔波。

上海市第九人民医院的辅助生殖中心每年做试管婴儿上万例，很多屡败屡战的患者，在这里获得了健康的宝宝。一个江西的病人，在当地做了三次试管婴儿都以失败告终。每次取卵十几个，但是从未形成好的胚胎。匡延平接到这个患者后，打电话到当地医院，了解到传统促排卵方法获得的卵子形态畸形、颜色发黄。于是，他采用孕激素促排卵新方法，获得卵子形态正常。随后一系列的操作非常顺利，一下子获得8枚健康胚胎，立即进行玻璃化冷冻。2个月后移植，患者终于成功怀孕。

匡延平说，“以前所有人都用一套促排卵方法，我们在临床上发现，不同的病人适合不同的促排卵方法，不能一条道走到黑。而如何制定个体化的促排卵方案，仍然需要进一步的深入研究。”

互联网医疗

孕激素促排卵的新方法，也为互联网医疗提供了可能。两年来，匡延平通过微信远程指导，在取卵前期的十几天准备时间里，让外地患者在当地进行用药、B超检查，节省了病人往返医院的时间和经济成本。虽然自己的工作量更大了，但他乐在其中。

他兴奋地说，“这需要一个团队建立一个互联网医疗平台，在全国各地培训当地医生，鼓励外地妇产科、男科医生通过这个平台参与到不孕不育的治疗中，也能推广保护病人生育能力的医疗理念。”

随着探索的不断深入，匡延平又开始关注一个新问题：控制女性生殖系统的性腺轴由下丘脑、脑垂体、卵巢组成，以往的促排卵方法仅作用于脑垂体，而孕激素作用于更高一层级的下丘脑。那么，孕激素控制排卵的内分泌神经机制究竟是什么？

匡延平与复旦大学张嘉漪教授、英国伦敦大学King’scollege的Kevin教授、匹兹堡大学的Plant教授、中科院神经生物研究所一起合作，进行孕激素控制排卵的神经机制研究，这一项目得到上海市科委、国家自然科学基金的资助，将为未来治疗不孕症药物的开发提供新思路。

回顾八年探索征程，匡延平感慨，“其间碰到很多挫折，如果有一丝动摇，也就不会有今天了。”是的，对于一个探索者来说，下一座高山，永远在召唤。